Digoxine 109

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Retrait de la digoxine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique traitée avec conversion de l'angiotensine-Enzyme Inhibitors Contexte Bien que la digoxine est efficace dans le traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique qui reçoivent des diurétiques, on ne sait pas si le médicament a un rôle lorsque les patients sont recevant des inhibiteurs de l'angiotensine enzyme de conversion, comme cela est souvent le cas dans la pratique actuelle. Méthodes Nous avons étudié 178 patients avec New York Heart Association classe II ou insuffisance cardiaque III et gauche éjection ventriculaire fractions de 35 pour cent ou moins en rythme sinusal normal qui étaient cliniquement stables tout en recevant de la digoxine, des diurétiques, et un inhibiteur de conversion de l'angiotensine-enzyme (captopril ou énalapril). Les patients ont été répartis au hasard dans un double aveugle, soit pour continuer à recevoir la digoxine (85 patients) ou pour être commuté à un placebo (93 patients) pendant 12 semaines. Dans le cas contraire, leur traitement médical pour insuffisance cardiaque n'a pas été modifié. Résultats Aggravation insuffisance cardiaque nécessitant le retrait de l'étude développée dans 23 patients qui sont passés au placebo, mais seulement 4 patients qui ont continué à recevoir digoxine (P0.001). Conclusions Ces résultats indiquent que le retrait de la digoxine comporte des risques considérables pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et la fonction systolique altérée qui sont restés cliniquement stables tout en recevant des inhibiteurs de la digoxine et de conversion de l'angiotensine-enzyme. Médias dans cet article Figure 1 Kaplan-Meier Analyse de la probabilité cumulative d'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients continuant à recevoir digoxine et ceux Switched au placebo. Figure 2 médians Changements dans Maximal Durée de l'exercice après 2, 6 et 12 semaines dans les patients continuant à recevoir digoxine et ceux Switched au placebo. Article Activité Bien que la digitaline a été utilisé pendant plus de 200 ans, son rôle dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique a été très controversée. Pendant de nombreuses années, le débat entourant la digitaline a porté sur la question de son utilité chez les patients ayant un rythme sinusal normal. observations incontrôlées que le retrait de la digoxine de ces patients n'a produit aucun effet nocif suscité des inquiétudes quant à l'efficacité du 1,2 de la drogue. Cette préoccupation a été récemment apaisées, cependant, plusieurs études contrôlées montrant que la digoxine améliore les symptômes et exercer la tolérance des patients avec un rythme sinusal normal dont la fonction systolique ventriculaire est altérée 3-6. Le manque d'efficacité rapporté plus tôt peut-être liée au fait que la digoxine a été retiré de patients ayant une fonction normale ou presque normale systolique qui ne pouvaient pas avoir été prévu pour bénéficier de la drogue 3. En dépit des preuves d'essais contrôlés à l'appui de sa valeur, l'utilisation de la digitaline reste controversée. La question est plus de savoir si la digoxine est efficace dans l'insuffisance cardiaque chronique, mais si le médicament a un rôle dans la pratique actuelle, où de nombreux patients reçoivent des inhibiteurs de conversion de l'angiotensine-enzyme. Ces inhibiteurs exercent hémodynamique et les avantages cliniques similaires ou supérieurs à ceux obtenus avec la digoxine 6-11. En outre, ils réduisent le risque de décès, 12,13 alors que l'effet de la digitaline sur la survie est inconnue 14. Ces observations ont conduit certains chercheurs à conclure que la digitaline ajoute peu au traitement des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ce qui incite certains médecins de retirer le médicament de ces patients. Cette pratique a été encouragée par les rapports que l'institution du traitement par captopril ou énalapril peut prévenir la détérioration qui suit le retrait de la digoxine 6,9,11. On sait peu, cependant, sur les conséquences du retrait de la digoxine chez des patients qui sont cliniquement stable et recevant déjà des inhibiteurs enzyme de conversion, car ces patients n'a pas été évaluée dans les études précédentes. Pour évaluer le rôle de la digoxine chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, nous avons effectué l'ECLAT (évaluation randomisée de l'effet de la digoxine sur les inhibiteurs de l'enzyme de conversion) Étude. Notre principal objectif était d'évaluer l'effet du retrait de la digoxine chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique qui étaient cliniquement stables tout en recevant de la digoxine, des diurétiques, et un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Méthodes de patients Patients Admissibilité avec l'insuffisance cardiaque chronique ont été enrôlés dans 43 centres aux États-Unis et au Canada. L'insuffisance cardiaque a été définie par la présence de la dyspnée et la fatigue à l'effort en association avec une fraction d'éjection ventriculaire de 35 pour cent ou moins (évaluée par ventriculographie radionucléide) et un ventricule gauche en fin de diastole dimension de 60 mm (ou 34 mm par mètre carré mètre de surface corporelle) ou plus (comme évalué par échocardiographie bidimensionnelle). Tous les patients avaient des preuves subjectives et objectives de la capacité d'exercice réduite, tel que démontré par des symptômes exertional (New York Heart Association de classe fonctionnelle II ou III) et une durée d'exercice (évaluée par un protocole Naughton modifié 15) de 2 à 14 minutes, en dépit le traitement pendant au moins trois mois avec la digoxine, des diurétiques, et un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Tous les patients avaient sinus rythme normal ceux ayant des antécédents d'arythmies supraventriculaires ou arythmies ventriculaires soutenues ont été exclus de l'étude. Les patients ne pouvaient pas participer à l'étude si elles avaient une maladie non corrigée valvulaire primaire, myocardite actif, ou un obstructive hypertrophique, ou d'une cardiomyopathie restrictive. Les patients ont également été exclues si elles étaient âgées de moins de 18 ans ou si elles avaient l'une des conditions suivantes: la pression artérielle systolique de 160 mm Hg ou ou pulmonaire sévère primaire, rénale ou hépatique. Le protocole a été approuvé par les comités d'éthique de toutes les institutions participantes, et le consentement éclairé a été obtenu de tous les patients de l'étude. Protocole d'étude Les patients qui répondaient aux critères d'inscription est entré dans une période de huit semaines, en simple aveugle période de rodage au cours de laquelle les doses de traitement de fond de l'insuffisance cardiaque ont été ajustées pour obtenir des avantages cliniques optimaux et un traitement concomitant avec vasodilatateurs ou antiarythmique à action directe médicaments avec des effets cardiovasculaires connus a été retiré. On a demandé aux chercheurs d'ajuster la dose de digoxine pour obtenir une concentration sérique de digoxine de 0,9 à 2,0 ng par ml, pour modifier la dose d'un diurétique pour obtenir l'équilibre hydrique optimal, et d'augmenter la dose de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de telle sorte qu'une la dose quotidienne d'au moins 25 mg de captopril ou 5 mg d'énalapril a été atteint. Au cours de cette période de rodage, chaque patient état clinique a été évaluée par un examen des symptômes et par la détermination de la qualité de la classe fonctionnelle New York Heart Association de la vie a été évaluée par le Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire 16 signes vitaux ont été mesurés, la taille cardiaque et la fonction ont été déterminées (par radiographie thoracique, échocardiographie à deux dimensions, et ventriculographie radionucléide) et le sang a été recueilli pour l'évaluation des électrolytes sériques et la fonction rénale. En outre, les patients ont subi au moins quatre tests d'effort sur tapis roulant maximal (en utilisant un protocole Naughton modifié 15) jusqu'à ce que les durées des deux derniers tests ont été dans les 60 secondes de l'autre, et les patients ont subi au moins trois essais de 6 minutes à pieds évaluer submaximal l'exercice d'endurance 17. Avant la randomisation, un traitement de fond avec les diurétiques et l'inhibiteur enzyme de conversion a été maintenue constante pendant au moins quatre semaines, et le traitement par la digoxine a été maintenue constante pendant au moins deux semaines. Après les évaluations initiales, les patients ont été répartis au hasard dans un double aveugle, soit de continuer à recevoir la digoxine (le groupe digoxine) ou pour recevoir un placebo au lieu de digoxine (le groupe placebo) pendant trois mois, alors que le traitement de fond avec les diurétiques et la inhibiteur de l'enzyme de conversion est restée constante. La randomisation a été accomplie avec un seul code de randomisation (sans l'utilisation d'un bureau de randomisation central) et a été stratifiée selon le centre avec une taille de bloc de 4. Après randomisation, les symptômes et l'état fonctionnel ont été examinés chaque capacité d'exercice sur tapis roulant 2 semaines a été mesurée après 2 , 6 et 12 semaines d'exercice d'endurance (six minutes à pied) a été évaluée après 4, 8 et 10 semaines et la qualité de vie et la fonction cardiaque et les dimensions ont été évalués après 12 semaines. Les patients ne sont pas autorisés à recevoir l'étiquette ouverte digoxine pendant l'étude. Les patients ont été retirés de l'étude s'il y avait à la fois des preuves subjectives et objectives de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque suffisamment grave pour nécessiter une intervention thérapeutique (à savoir un changement dans le traitement de fond, une visite au service d'urgence, ou une hospitalisation). Les patients ont également cessé leur participation en raison des effets indésirables intolérables. Pour éliminer toute partialité dans la distinction entre ces deux possibilités, un comité de chercheurs non impliqués dans les patients de soins et ignorent les affectations de traitement ont classé les causes de retrait de l'étude (c.-à-aggravation de l'insuffisance cardiaque, les effets indésirables, ou une autre raison) pour toute la les patients qui ont été retirés. Analyse statistique Les objectifs principaux de l'étude, tel que spécifié dans le protocole original, était de comparer les deux groupes d'étude par rapport à (1) Les taux de retrait de l'étude en raison d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, (2) le temps de retrait, et ( 3) les changements dans la tolérance d'exercice (comme évalué par le temps et la distance). Les objectifs secondaires étaient d'évaluer les effets de l'arrêt du traitement de la digoxine sur les symptômes, la qualité de vie, la classe fonctionnelle (évaluée par l'investigateur), les progrès au cours de l'étude (évaluée par le patient), et les dimensions et la fonction cardiaque. Toutes les analyses ont été réalisées avec des méthodes spécifiées avant que les affectations de traitement ont été révélés. Les caractéristiques de ligne de base des groupes d'étude ont été comparés par une analyse de variance pour les variables continues et par la statistique de Cochran-Mantel-Haenszel pour les variables 18. Les effets du traitement ont été évalués par des comparaisons entre les groupes, et des analyses de toutes les données disponibles ont été effectuées selon les patients randomisés affectations (par le principe de l'intention de traiter). La fréquence du retrait de l'étude en raison d'aggravation de l'insuffisance cardiaque et le temps de retrait ont été comparés entre les groupes de la statistique du chi carré de Pearson et le test du log-rank, 19 respectivement. La durée de l'exercice et les distances parcourues ont été comparées par une analyse non paramétrique de covariance (le test de Cochran-Mantel-Haenszel), avec ajustement pour la performance de ligne de base exercice, la fraction d'éjection de ligne de base, et un centre d'étude. La même procédure a été utilisée pour évaluer la classe fonctionnelle et de progrès dans l'ensemble, sauf que la valeur de P a été ajusté que pour le centre d'étude. Comme il est précisé à l'avance, les patients qui ont été retirés de l'étude en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été attribué le rang le plus bas dans ces analyses, alors que les patients qui ont été retirées pour d'autres raisons avaient la dernière mesure en double aveugle reporté à des points de temps ultérieurs. Les changements dans les symptômes, la qualité de vie, et les dimensions cardiaques et la fonction ont été comparées par analyse de covariance après ajustement pour le centre, et aucun rang a été attribué aux patients retirés de l'étude. Toutes les analyses ont deux côtés, et les différences avec une valeur P inférieure à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Résultats Deux cent seize patients ont été évalués pour l'entrée dans l'étude, dont 38 ont été randomisés pas parce qu'ils ne répondaient pas aux critères d'admissibilité. Les 178 patients restants (136 hommes et 42 femmes) sont entrés dans la phase à double insu de l'essai. La cause de l'insuffisance cardiaque est la maladie coronarienne chez 107 patients, une cardiomyopathie idiopathique dans 67, et la maladie valvulaire chirurgicalement corrigé dans 4 130 patients présentaient des symptômes de classe II, et 48 patients ont eu des symptômes de classe III. La fraction moyenne d'éjection ventriculaire gauche était de 27 pour cent. La dose quotidienne moyenne de digoxine était de 0,38 mg (plage, 0,125 à 0,50), qui a produit une concentration moyenne sérique de digoxine de 1,2 ng par millilitre (plage, de 0,5 à 2.2) les doses quotidiennes moyennes de captopril et l'énalapril étaient 74 mg et 15 mg , respectivement. Sur les 178 patients, 85 ont été randomisés pour continuer à recevoir la digoxine (le groupe digoxine), et 93 ont été assignés pour recevoir un placebo au lieu de digoxine (le groupe placebo). Les deux groupes étaient similaires par rapport à toutes les caractéristiques de prétraitement, y compris l'âge, le sexe, la cause et la gravité de l'insuffisance cardiaque, tolérance à l'exercice, la fonction cardiaque et les dimensions, les signes vitaux, et l'utilisation de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (tableau 1 Tableau 1 prétraitement Caractéristiques des patients étude.). Effet sur les points finaux primaires Au cours de la période d'étude en double aveugle de 12 semaines, la sévérité clinique de l'insuffisance cardiaque aggravée suffisant pour nécessiter une intervention thérapeutique chez 23 patients ayant reçu le placebo, mais à seulement 4 patients qui ont continué à recevoir digoxine (P0.001). La différence de risque entre les deux groupes a progressivement augmenté au fil du temps. Maximal tolérance tapis roulant d'exercice est resté stable chez les patients continuant à recevoir la digoxine, mais l'exercice de la tolérance détériorée dans ceux mis au placebo. Lorsque les patients retirés en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été assignés au rang le plus bas (comme cela a été indiqué avant le début de l'étude), la différence de durée d'exercice entre les deux groupes d'étude après 12 semaines était de 43 secondes (P 0,033) (Figure 2 Figure 2 Median changements dans Maximal Durée de l'exercice après 2, 6 et 12 semaines chez les patients continuant à recevoir digoxine et ceux Switched au placebo.). Lorsque la correction prédéfinie n'a pas été réalisée (dans ce cas, l'analyse a été poussée contre la digoxine), la différence de durée d'exercice entre les deux groupes était de 42 secondes (P 0,006). De même, l'exercice d'endurance (défini comme la distance parcourue en six minutes) est resté constant chez les patients continuant à recevoir la digoxine, mais a diminué chez ceux recevant le placebo. Lorsque les patients retirés de l'étude en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été assignés au rang le plus bas (comme spécifié à l'avance), la différence de distance parcourue entre les groupes après 10 semaines était de 41 m (P 0,01) (Figure 3 Figure 3 médians Changements dans Endurance d'exercice sous-maximal après 4, 8 et 10 semaines dans les patients continuant à recevoir digoxine et ceux Switched au placebo.). Lorsque la correction pré-spécifiée n'a pas été effectuée (sollicitant l'analyse contre la digoxine), la différence entre les groupes était de 23 m (P 0,01). Chez les patients ayant reçu le placebo, la détérioration de l'état clinique et de la capacité d'effort a été associée à une diminution de la concentration de digoxine dans le sérum de 0,03 1,1 ng par ml au moment de la randomisation à un niveau négligeable au bout de 12 semaines. La concentration moyenne sérique de digoxine n'a pas changé chez les patients qui ont continué à recevoir digoxine. Effet sur les points finaux secondaires Au cours de l'étude, à la fois les médecins et les patients ont été interrogés sur des changements dans la condition générale des patients. Lorsque le patient évolution clinique a été évaluée par les enquêteurs, la détérioration de New York Heart Association classe fonctionnelle a été signalée dans 27 pour cent de ceux recevant le placebo, mais seulement 10 pour cent de ceux qui continuent à prendre la digoxine (P 0,019 lorsque les patients retirés de l'étude ont été assignés à le rang le plus bas et P 0,038 en l'absence d'une telle cession). Lorsque les patients ont évalué leurs propres progrès dans l'ensemble, 31 pour cent de ceux recevant le placebo ont indiqué qu'ils se sentaient modérément ou pire bien pire, par rapport à 9 pour cent de ceux qui continuent à recevoir la digoxine (P 0,007) (Tableau 2 Tableau 2 Patients évaluations de leur ensemble les progrès au cours de l'étude.). Même les patients qui sont restés dans l'étude (et ne sont pas retirés en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque) avaient une aggravation des symptômes quand la digoxine a été interrompu. Parmi ces patients, la dyspnée et la fatigue chacun est devenu pire dans 38 pour cent des patients du groupe placebo, mais ils se sont aggravés en 16 et 18 pour cent, respectivement, des patients dans le groupe digoxine (P 0,14 et P 0,04, respectivement). Après 12 semaines, la qualité de vie (évaluée par le Minnesota Living with Heart Failure questionnaire) amélioré moins fréquemment et détérioré plus fréquemment chez les patients recevant le placebo (33 pour cent et 48 pour cent, respectivement) que dans ceux qui continuent à recevoir la digoxine (47 pour cent et 41 pour cent, P 0,04). La fonction cardiaque et les dimensions ont empiré modérément mais significativement chez les patients recevant le placebo (Tableau 3 Tableau 3 Comparaison des cardiaques Dimensions, fonction cardiaque, et les signes vitaux avant la randomisation et après la période d'étude de 12 semaines.). Parmi les patients qui ne décrochent de l'étude, les dimensions en fin de systole et de fin diastolique du ventricule gauche a augmenté et la fraction d'éjection ventriculaire gauche a diminué chez les patients recevant le placebo par rapport à ceux qui continuent de recevoir la digoxine. Les patients recevant le placebo ont également eu une diminution de la pression artérielle systolique et de l'augmentation de la pression artérielle diastolique, la fréquence cardiaque, et le poids corporel (tableau 3). Effets indésirables La fréquence globale des effets secondaires était similaire dans les deux groupes de traitement (56 pour cent dans le groupe placebo et 49 pour cent dans le groupe digoxine), mais les effets indésirables suffisamment graves pour nécessiter l'arrêt du traitement étaient significativement plus fréquents chez les patients recevant placebo que dans ceux qui continuent à recevoir la digoxine (37 pour cent contre 14 pour cent, respectivement P0.001) (Tableau 4 Tableau 4 Motifs de retrait de l'étude au cours de la période d'études.). Cette différence est liée à l'incidence plus élevée de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chez les patients recevant le placebo. D'après l'analyse en intention de traiter, trois patients dans le groupe de digoxine et un patient dans le groupe placebo sont morts pendant la période d'étude de 12 semaines. Discussion Nos résultats indiquent que l'arrêt du traitement par la digoxine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique en rythme sinusal normal qui recevaient des diurétiques et un inhibiteur de l'enzyme de conversion a souvent abouti à une détérioration clinique. Le retrait de la digoxine a été accompagnée d'une baisse progressive de l'état clinique (comme reflété par une aggravation de la classe fonctionnelle et de la tolérance d'exercice), alors que les patients qui ont continué à recevoir le médicament est resté stable. L'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été suffisamment grave pour nécessiter un traitement supplémentaire dans 25 pour cent des patients qui ont arrêté la digoxine, mais à seulement 5 pour cent de ceux qui ont continué à recevoir le médicament dans la moitié de ces patients, les soins d'urgence ou une hospitalisation a été nécessaire. Même chez les patients qui ont été en mesure de terminer l'étude, le retrait de la thérapie digoxine a été accompagnée d'une aggravation des symptômes, tolérance à l'exercice et la qualité de vie. Ces observations indiquent que l'arrêt de la digoxine comporte des dangers considérables pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, même ceux qui ont des symptômes bénins, sont cliniquement stables, et qui reçoivent un traitement médical optimal. Nos résultats ne soutiennent pas l'hypothèse selon laquelle l'utilisation d'inhibiteurs enzyme de conversion évite la nécessité pour la digoxine chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. Dans plusieurs études antérieures, la détérioration observée chez les patients après l'arrêt de la digoxine ne se produit pas lorsque les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été substituées pour la digoxine 6,9,11. Cette observation suggère que de tels inhibiteurs pourraient interférer avec un mécanisme qui est activé après le retrait de la digoxine et qui est important dans la pathogenèse de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Depuis digoxine supprime la libération de rénine en raison de son action inhibitrice sur les tubules rénaux Na / K ATPase, 20-22 son retrait peut être prévu d'augmenter l'activité du système rénine-angiotensine, qui pourrait conduire à une détérioration clinique cet effet serait être bloquée par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Cependant, les conclusions de la présente étude chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont similaires à ceux d'études antérieures menées chez les patients qui ne recevaient pas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion 3-6. Comme dans la présente étude, l'arrêt de la digoxine dans ces rapports précédents a été associée à une détérioration des symptômes, 3-6 capacité d'effort maximale, 5 et submaximal endurance d'exercice 4, les patients passés de digoxine au placebo a également eu un besoin accru d'interventions thérapeutiques (y compris des doses plus élevées de diurétiques et des visites plus fréquentes au service des urgences et des hospitalisations) 4-6. La similitude entre nos résultats et ceux des études antérieures suggèrent que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne diminuent pas l'efficacité de la digoxine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque en rythme sinusal normal. Une découverte intéressante dans la présente étude est que la détérioration clinique observée après le retrait de la digoxine chez de nombreux patients a été retardée, les semaines qui se produisent fréquemment après que le médicament a été vraisemblablement éliminé de la circulation. Au cours de la seconde moitié de l'étude (6 à 12 semaines après la randomisation), une détérioration clinique a été observée chez 10 patients qui ont été retirés de la digoxine, mais en aucun qui a continué à recevoir le médicament, et il est possible que les courbes de Kaplan-Meier montrant la probabilité d'aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les deux groupes de traitement aurait continué à diverger si l'étude avait continué au-delà de 12 semaines. Bien que ce type de réponse peut être liée à la persistance de la digoxine dans les magasins de carrosserie ou sur des sites actifs, la dégradation retardée observé dans cette étude après l'arrêt du traitement actif est similaire à (bien que dans le sens opposé à) l'amélioration retardée observée lorsque médicaments efficaces sont introduits dans le traitement médical des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique 23-25. L'explication physiologique de l'apparition de ces effets tardifs est inconnue, mais leur existence suggère que l'utilité de la digoxine chez un patient souffrant d'insuffisance cardiaque peut nécessiter des mois pour évaluer adéquatement. Par conséquent, des études antérieures dans lesquelles de brèves périodes de retrait d'un médicament ont été utilisés ont peut-être sous-estimé l'efficacité du médicament 3,4,6,8,10,26-28. Notre étude ne permet pas d'élucider le mécanisme par lequel la digoxine produit des bénéfices cliniques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Le médicament augmente la contractilité du coeur défaillant, et la perte de l'effet inotrope positif peut expliquer pourquoi la performance cardiaque détériorée après le retrait du médicament, comme reflété par une diminution de la fraction et l'impulsion de pression d'éjection ventriculaire gauche et une augmentation cardiaque dimensions. En fait, il est probable que nous sous-estimé l'ampleur de ces efects hémodynamiques, car la performance cardiaque n'a pas été réévalué chez les patients qui ont été retirés de l'étude en raison d'une détérioration clinique. Toutefois, étant donné qu'il peut y avoir peu de relation entre ces actions hémodynamiques et la réponse clinique à la digoxine, d'autres mécanismes peuvent 29,30 jouent un rôle dans la médiation des effets du médicament. la thérapie à court et à long terme avec la digoxine réduit l'activation du système nerveux sympathique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique, 8,21,31 éventuellement en sensibilisant les barorécepteurs cardiaques et l'aorte, réduisant ainsi la sortie des impulsions sympathiques du système nerveux central 31 . Cet effet neurohormonal de digoxine peut être démontrée même chez les patients qui reçoivent une enzyme de conversion de l'inhibiteur 7. Malheureusement, les variables neurohormonales n'a pas été mesuré dans la présente étude, mais nous avons conclu que le taux et le corps cardiaque poids accru après la substitution du placebo digoxine suggère que le retrait de la digoxine a été associée à l'activation de systèmes neurohormonaux. Bien que l'importance de cette action neurohormonale reste inconnue, les actions inhibitrices de la digoxine sur le système nerveux sympathique peut attendre pour compléter l'action inhibitrice des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur le système rénine-angiotensine. Les résultats de la présente augmentation de l'étude, mais ne parviennent pas à résoudre deux problèmes importants en ce qui concerne le rôle de la digoxine dans l'insuffisance cardiaque chronique. Tout d'abord, comme dans les précédentes études contrôlées avec la digoxine, 3,4,27-30 nous avons évalué l'efficacité du médicament en utilisant des doses sélectionnées afin qu'elles obtenir une concentration de digoxine dans le sérum compris entre 0,9 et 2,0 ng par ml. Cette stratégie a donné lieu à l'administration de doses de digoxine plus élevées que celles couramment utilisées dans la pratique clinique. Alors que les médecins prescrivent couramment digoxine à des doses quotidiennes de 0,25 mg à 0,125, la dose moyenne quotidienne de digoxine dans notre étude était de 0,38 mg, et 60 à 70 pour cent de nos patients ont reçu des doses quotidiennes supérieures à 0,25 mg. On ne sait pas, cependant, que de telles doses sont nécessaires pour produire des bénéfices cliniques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, étant donné que la digoxine a été efficace dans une grande étude dans laquelle des doses plus faibles ont été prescrits 5. D'autres études sont nécessaires pour élucider les relations dose-réponse de la digoxine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de déterminer si ces relations sont modifiées en présence d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Tant que ces données sont disponibles, il est probable que les médecins continueront de prescrire des doses de digoxine inférieurs à ceux indiqués pour être efficace dans des essais contrôlés une tendance similaire caractérise l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans l'insuffisance cardiaque. Deuxièmement, même si nous avons observé des réactions indésirables graves moins fréquemment dans le groupe digoxine que dans le groupe placebo, la présente étude ne peut pas évaluer adéquatement l'innocuité de la digoxine chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique traités avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Depuis le procès a été conçu pour impliquer le retrait de traitement actif, tous les patients avaient bien toléré digoxine pendant de longues périodes avant d'entrer dans le procès. Les patients qui ne pouvaient pas tolérer la thérapie de digoxine ne sont pas inscrits, et il est donc pas surprenant qu'aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé. Un motif similaire de sécurité pourrait ne pas avoir été respecté si nous avions inscrit des patients qui avaient jamais reçu la digoxine et avait ajouté le médicament (ou un placebo) à un traitement de fond. En outre, étant donné que la présente étude a été conçue pour évaluer l'effet de la digoxine sur la capacité fonctionnelle, on n'a pas observé un nombre suffisant de décès pour permettre à toute idée de l'effet de la digoxine sur la survie. Cette question est en cours d'évaluation dans une étude en cours de 8000 patients atteints d'insuffisance cardiaque traités par des inhibiteurs enzyme de conversion de 32. En conclusion, la présente étude démontre que le retrait de la digoxine comporte des risques considérables pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et la fonction systolique altérée dans le rythme sinusal normal qui reçoivent des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces résultats confirment un rôle continu pour le médicament dans la pratique clinique. Soutenu par une subvention de Burroughs Wellcome Co. L'étude a été coordonnée par G. H. Besselaar Associés.